“靶点”革命突破抗精神病药物治疗的“瓶颈” 39健康网

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   剂型创新

  由于精神分裂病患者的特殊性,患者拒绝服药、藏药等现象非常突出,此外由于精神分裂症需要长期服药,因此,需要开发能提高依从性的剂型和长效制剂。

  口腔速崩片能在唾液辅助下迅速崩解,因此能有效防止患者藏药,由美国Cardinal Health公司开发并将专利许可给礼来的奥氮平口腔速崩片“Zyprexa Velotab”于2004年获得FDA的批准。新制剂可以迅速分散于唾液,使其更易吞咽,并且患者不易吐出或藏于舌下。与常规制剂相比,采用口腔速崩片的患者血药浓度更平稳,患者病情更稳定。而利培酮、阿立哌唑相应的口腔速崩制剂也于近年上市。在国内,阿立哌唑和利培酮的口崩片已经实现国产化。不过对于躁狂严重的患者口服给药仍极为困难,对此,礼来于2005开发了奥氮平注射剂“Zyprexa Intramulscular”,对于严重的躁狂或者激越患者,肌注奥氮平可以迅速控制病情,以辅助口服药物的治疗。

  长效制剂可以减少患者用药次数,提高顺应性。此外,长效用药的血药浓度波动更轻微,能降低副反应发生率。由于目前应用的喹硫平需要每日两次,使用很不方便,于是阿斯利康公司新近开发了喹硫平控释制剂“Quetiapine XR”,患者只需要每日服用1次即可。一项临床试验显示,长期服用控释制剂的患者的复发率比普通制剂下降了14%。相对于喹硫平控释片,阿斯利康的竞争对手所做的研发则更为前沿,由Alkermes和强生共同开发的利培酮长效制剂利培酮微球“Risperdal Consta”已于2004年获准上市,通过微球技术,注射1次可以起效两周。

  一项瑞典的临床研究,采用长效制剂的患者比普通制剂患者就医次数减少23%,住院时间减少35%。从药物经济学考虑,利培酮微球能有效降低精神分裂症患者的医疗费用。该品已在国内上市,商品名为“恒德”,不过由于价格过于昂贵,临床使用有限。2008年,长效制剂用药金额仅占利培酮用药总金额的7%。2009年,礼来的长效奥氮平制剂“Zypadhera”也已获得欧盟批准,使用Zypadhera的患者一次注射405mg奥氮平可以起效4周。业界普遍认为,Zypadhera的上市无疑会使礼来作为精神领域领导者优势进一步加大。

   靶点革命

  尽管剂型的优化能很大程度地改善患者的生活质量,但不可能从根本上缓解抗精神病用药副作用众多、需要长期服药、容易复发等问题,故药企也在寻找一些新的靶点,希望依靠完全新颖的作用机制来突破现有抗精神病药物治疗的“瓶颈”。

  谷氨酸受体用于抗精神分裂症是目前的一个热点研究,谷氨酸是大脑中的兴奋性递质,影响脑内神经生长发育、兴奋传导和修复,其与精精神分裂症密切相关,研究发现精神分裂症患者谷氨酸功能低下,通过激动谷氨酸NMDA等受体,可以提高谷氨酸的含量。目前,先灵葆雅的谷氨酸NMDA、AMPA受体激动剂farampator已经进入Ⅱ期临床,初步效果良好。

  a7尼古丁受体是又一个精神分裂症用药新靶点,精神分裂症患者的大脑前叶a7尼古丁受体明显偏低,而流行病学发现部分吸烟患者具有自愈的倾向,激动a7尼古丁受体可以促进谷氨酸和GABA的释放,从而缓解精神分裂症患者病情。目前a7尼古丁受体激动剂包括有拜耳的EVP-6124、阿斯利康的AZD-2624和ispronicline均处于Ⅱ期临床,临床试验显示,患者的不良反应低于现有用药。

  除了尼古丁和谷氨酸受体,磷酸二酯酶受体、大麻素受体、神经激肽等也被发现与精神分裂症相关,均有药品进入了临床研究阶段,此外,还有大量的新靶点药物处于早期研究阶段,我们期待这些品种能在未来的抗精神病用药领域有更精彩的表现。

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  随着人们社会压力的日趋加大,精神分裂症等精神疾病的发病率大幅上升,抗精神病药物自然成为全球制药企业研究的热点领域。根据Pharmaprojects统计,目前全球处于临床试验阶段或等待上市的抗精神病药物共有66只,目前研究的方向主要有3方面:第一是依旧以多巴胺和5-HT为靶点,寻找受体选择性更合理的新单体,如最新上市的帕潘立酮和布南色林等;第二是对现有的五大品种进行剂型改造,开发安全性和顺应性更高的剂型;第三则是放弃原有靶点,开发新的靶点药物,在新剂型新靶点等的推动下,新抗精神病药物层出不穷。

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(实习编辑:林文生)

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